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ACE2和COVID-19以及由此產生的ARDS
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  1. 小青張12
  2. 李均1
  3. Shaoqian妞妞2
  1. 1心內科河北綜合醫院石家莊,中國
  2. 2河北醫科大學研究生院石家莊,中國
  1. 對應到050000石家莊,河北省總醫院,李樹人;Lsr64 {126.} com

摘要

本文綜述了ACE2與COVID-19及其引起的急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)之間的相關性。ACE2是腎素-血管緊張素係統(RAS)的重要組成部分。經典的ace -血管緊張素Ⅱ(Ang II)-血管緊張素1型受體(AT1R)軸和ACE2-Ang(1-7)-Mas反調節軸在RAS係統中發揮重要作用。ACE2拮抗經典RAS ACE-Ang II-AT1R軸的激活,保護肺損傷。與與嚴重急性呼吸綜合征相關的冠狀病毒類似,2019- ncov也使用ACE2進入細胞。ARDS是一種臨床高死亡率疾病,可能是由2019-nCoV感染引起的RAS過度激活所致,ACE2對COVID-19引起的ARDS具有保護作用。由於ACE2對ARDS的這些保護作用,開發增強ACE2活性的藥物可能成為近期最有前途的治療新冠肺炎的方法之一。然而,與此同時,使用RAS阻滯劑,如ACE抑製劑和血管緊張素II受體阻滯劑,抑製肺中RAS級聯的破壞性(ACE- ang II)臂也可能是有前途的。試驗注冊號碼:NCT04287686

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來自Altmetric.com的統計

2019年12月,中國武漢出現了一係列原因不明的肺炎。對下呼吸道樣本的測序分析表明,這是一種新型冠狀病毒,並於2020年1月12日被世衛組織命名為2019新型冠狀病毒(2019- ncov)。12020年2月11日,世衛組織正式將2019-nCoV引起的疾病命名為COVID-19。22019年12月16日至2020年1月2日,武漢市金銀潭醫院首批收治的41例住院患者經實驗室確診為新型冠狀病毒感染,其中約32%的患者有糖尿病、高血壓、心血管疾病等基礎疾病。常見並發症包括急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)(29%)、rna血症(15%)、急性心髒損傷(12%)和繼發感染(10%)。3.4對138例新冠肺炎患者進行了研究,發現常見並發症包括ARDS(19.6%)、休克(8.7%)、心律失常(16.7%)和急性心髒損傷(7.2%)。關5共納入1099例COVID-19患者,其中23.7%至少有一種共病。最常見的症狀是發燒(入院時為43.8%,住院時為88.7%)和咳嗽(67.8%)。入院時胸部CT常見磨玻璃(56.4%)和斑片狀影(51.8%)。83.2%的患者在入院時出現淋巴細胞減少。住院期間,91.1%的患者被診斷為肺炎,其次是急性呼吸窘迫綜合征(3.4%)和休克(1.1%)。除了COVID-19中常見的ARDS等並發症外,最新研究表明,患者肺部的病理表現與ARDS一致。徐6完成1例COVID-19死亡患者的首次病理解剖,發現患者表現為彌漫性肺泡損傷和透明膜形成,與ARDS表現一致。其病理解剖結果對認識和治療新冠肺炎具有重要意義。

此次COVID-19疫情與2002年中國廣東省發生的嚴重急性呼吸係統綜合征(SARS)類似。這兩起事件都發生在冬季,第一名確診患者在患病前接觸過野生動物,這兩起疫情都是由之前未知的冠狀病毒感染引起的。新冠肺炎經確診為新型冠狀病毒感染所致。7SARS的病原體為SARS相關冠狀病毒(SARS- cov)。冠狀病毒因其冠狀突起由病毒脂質層外的刺突蛋白(s蛋白)組成而得名。冠狀病毒通過s蛋白與靶細胞表麵的特定受體結合,然後進入宿主細胞進行複製並引起感染。8冠狀病毒s蛋白包含S1和S2兩個功能單元。S1含有受體結合結構域(RBD),該結構域直接與被發現是SARS-CoV宿主受體的ACE2 (ACE2)結合。S2負責與宿主細胞膜的融合。當S1與宿主受體ACE2結合時,S2的裂解位點暴露出來,被宿主蛋白酶裂解。這個過程對病毒感染非常重要。9ACE2是一種I型膜蛋白,包括n端肽酶結構域(PD)和c端集集素樣結構域(CLD)。ACE2的PD為冠狀病毒s蛋白提供了直接結合位點。9

ACE2和2019 - ncov

ACE2已被證實是SARS-CoV s蛋白結合的關鍵受體。10在抗SARS-CoV藥物的研究中,研究人員設計並發現了一些小分子化合物和肽,可以與SARS-CoV特異性受體ACE2結合,從而阻止SARS-CoV s蛋白與ACE2結合並與宿主細胞膜融合,避免病毒感染,提示可以針對病毒作用受體設計藥物。117通過研究新型冠狀病毒s蛋白結構模型與人ACE2受體的結合能力,確認ACE2為新型冠狀病毒的受體。但新型冠狀病毒與SARS-CoV的s蛋白同源性較低。雖然新型冠狀病毒s蛋白與SARS-CoV s蛋白的氨基酸序列相似性僅為76.47%,但兩種病毒s蛋白的RBD結構域高度相同。盡管替換了5個重要的界麵氨基酸殘基中的4個,但發現2019-nCoV s蛋白與人類ACE2具有顯著的結合親和力。2019-nCoV和SARS-CoV s蛋白在RBD結構域具有幾乎相同的三維結構,因此在相互作用界麵中保持了相似的範德華和靜電性質。這表明2019-nCoV的作用受體與SARS-CoV的作用受體相同。周12表明ACE2對2019-nCoV進入HeLa細胞至關重要。2019-nCoV可以感染表達ACE2的HeLa細胞,但不能感染不表達ACE2的HeLa細胞。徐7和周12已經表明ACE2可能是2019-nCoV感染宿主細胞的中介受體,因此針對ACE2的治療可能對COVID-19有效。

Wrapp13發布了第一張新型冠狀病毒s蛋白的電子顯微鏡圖,解釋了新型冠狀病毒利用高糖基化的同型三聚體s蛋白進入宿主細胞。s蛋白在與宿主細胞膜融合時經曆了各種結構重排,包括S1亞基與宿主細胞受體結合,導致s蛋白三聚體不穩定,S1亞基脫落,S2亞基形成高度穩定的融合結構。為了進入宿主細胞受體,S1亞基的RBD經曆鉸鏈狀構象運動來隱藏或暴露關鍵的受體結合位點。本研究還發現,新型冠狀病毒s蛋白與ACE2結合的親和力約為SARS-CoV s蛋白的10-20倍,這可能解釋了新型冠狀病毒傳染性強的原因。此外,本研究檢測了三種新發現的SARS-CoV rbd特異性單克隆抗體S230、m396和80R,發現它們與2019-nCoV s蛋白沒有明顯的結合,提示這兩種rbd之間的抗體交叉反應性可能有限。上述研究結果對新冠肺炎的治療具有重要意義。

楊ydF4y2Ba9成功地將人體ACE2全長2.9 Å分辨率的cryo-EM結構與腸細胞表麵表達需要ACE2的中性氨基酸轉運體B0AT1複合物表達。本研究發現ACE2以二聚體形式存在,其PD具有開放和封閉構象。這兩種構象都含有與冠狀病毒s蛋白相互識別的界麵,因此二聚體ACE2可以同時結合兩個三聚體s蛋白,這可能對宿主細胞膜內陷和病毒顆粒的內吞作用很重要,這一過程類似於其他受體介導的內吞作用。在病毒s蛋白與宿主細胞膜融合的過程中,ACE2的c端片段,特別是697-716位點的氨基酸殘基,被跨膜絲氨酸蛋白酶2 (TMPRSS2)等蛋白酶切割,促進病毒s蛋白進入細胞。B0AT1的存在可能阻止TMPRSS2進入ACE2上的裂解位點。ACE2的分布比B0AT1更寬。除了主要表達B0AT1的腎髒和腸道外,ACE2也在肺和心髒中表達。這是否解釋了病毒感染的症狀主要發生在肺部,沒有B0AT1分布?另外,B0AT1是否真的能夠通過阻斷ACE2的裂解來抑製病毒感染,還有待進一步研究。

ACE2在生理和病理通路中的作用

ACE2的發現和分布

多諾霍14和Tipnis152000年,從心衰和淋巴瘤患者的cDNA文庫中鑒定出ACE2,從此開辟了腎素-血管緊張素係統(RAS)的一個新分支。RAS是一種重要的體液調節係統,它主要由兩個軸組成,分別是ace -血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)-血管緊張素1型受體(AT1R)軸和ACE2-Ang(1-7)-Mas軸。ACE通過結合特定的受體AT1R和AT2R (AT1R起主導作用)來調節血壓和水鈉平衡。此外,它還具有促進炎症、增殖和血管收縮的作用。ACE2和ACE在結構上是同源的,但它們的生物活性卻有很大差異。ACE2主要降解AngⅡ產生Ang(1-7)。Ang(1-7)與受體Mas結合可拮抗ACE-AngⅡ-AT1R軸,通過血管舒張、抗氧化應激和細胞增殖等作用降低血壓。16

既往研究發現,ACE2廣泛分布於心髒、腎髒、脂肪組織、血管平滑肌細胞、腦組織、睾丸、胃腸道等。17最近,趙18利用高通量單細胞測序分析技術共對43 134個肺細胞進行了研究,發現0.64%的肺細胞表達ACE2,其中大部分(約83%)集中在Ⅱ型肺泡細胞(AT2)中,AT2表達ACE2占總數的(1.4±0.4)%,(1.4±0.4)%的ACE2+AT2還表達與病毒組裝複製相關的>30個功能基因。因此,2019-nCoV似乎已經巧妙地進化到利用這些AT2細胞進行繁殖和傳播。AT2中ACE2的廣泛表達可能解釋了感染後嚴重的肺泡損傷。建議從抑製ACE2開始預防和治療COVID-19。此外,ACE2還在I型肺泡細胞、支氣管上皮細胞、成纖維細胞、內皮細胞和巨噬細胞等其他細胞類型中表達。鄒教授的最新研究19根據ACE2在各器官的表達水平構建了2019-nCoV感染風險圖,發現除肺外,ACE2存在於呼吸道、心髒、腎髒、食管、回腸和膀胱等感染高危部位。

ACE2在COVID-19急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)治療和預後中的作用

ARDS是一種以低氧血症為特征的綜合征,胸部成像顯示雙側積液,但沒有心力衰竭的證據。急性呼吸窘迫綜合征的危險因素包括肺炎(細菌、病毒、真菌或機會性感染)、吸入胃內容物和敗血症。治療主要以保護性機械通氣和支持性治療為主,避免液體負荷過大。然而,急性呼吸窘迫綜合征的死亡率仍然高達30%。20.關於新冠肺炎引起的急性呼吸窘迫綜合征21包括109例COVID-19患者,其中48.6%進展為ARDS。與無ARDS患者相比,ARDS患者年齡更大(61歲vs 49歲),更容易發生合並症(20.8% vs 1.8%),死亡率明顯更高(49.1% vs 8.9%)。此外,COVID-19患者的臨床特征隨ARDS嚴重程度的不同而不同,中重度ARDS患者的死亡率高於輕度ARDS患者。抗病毒、糖皮質激素或免疫球蛋白治療不能顯著提高COVID-19引起的ARDS患者的生存率。

ACE2在ARDS的發展過程中起著重要作用。相關研究表明,在脂多糖致ARDS大鼠模型中,支氣管肺泡灌洗液中ACE活性明顯升高,AngⅡ相應表達升高,ACE2和Ang(1-7)表達降低。22提示ARDS是RAS係統失衡所致,表現為ACE-Ang II軸活性升高,ACE2-Ang(1-7)軸活性降低。

SARS爆發後,許多病人很快患上急性呼吸窘迫綜合征並死亡。庫巴地毯23發現sars - cov感染小鼠中ACE表達無明顯變化,AngⅡ表達明顯增加,ACE2表達下調。提示SARS-CoV與ACE2相互作用導致肺損傷。另一項研究表明,在博萊黴素引起的ARDS小鼠模型中,ACE2基因缺陷小鼠的症狀比對照組嚴重,經重組人ACE2 (rhACE2)治療後,肺損傷症狀明顯改善,生存率也明顯提高。此外,應用血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)或ACE基因敲除的ACE2基因缺陷小鼠的ARDS症狀較僅ACE2基因缺失小鼠較輕。此外,AT1R缺失小鼠的肺損傷程度較輕,而AT2R缺失小鼠的肺損傷程度較重。因此,在ARDS發生過程中,ACE、Ang II和AT1R的高表達加重了肺損傷症狀,而ACE2和AT2R的高表達則改善了症狀。24根據ACE2在ARDS中的作用機製和SARS的啟示,可以認為ACE2對肺損傷具有保護作用,而ACE2的下調與更嚴重的肺損傷相關。

由於SARS-CoV和2019-nCoV都使用ACE2進入細胞,我們可以推測,對於COVID-19, ACE2也可能因2019-nCoV與ACE2結合而下調,而ACE-Ang II軸的激活會促進肺損傷。Imai24發現rhACE2蛋白治療可降低血漿Ang II水平,減輕ACE2敲除小鼠和野生型小鼠的肺損傷,推測rhACE2可能成為未來最有前途的治療方法之一,改善COVID-19患者的預後。重組人ACE2 (GSK2586881)的目的是提高ACE2的濃度,快速改善ARDS動物模型的動脈低氧血症和肺循環血流動力學。在人體試驗中,發現GSK2586881降低AngⅡ水平,增加Ang(1-7)水平;雖然未能改善ARDS患者的生理和臨床指標,但總體上並未促進不良損傷。25本研究證明44例ARDS患者在使用race2後耐受性良好,極有可能代表了ARDS領域的首次臨床應用。26補充ACE2有保護肺損傷的潛力,這導致了一項在COVID-19患者中使用race2的臨床概念驗證研究。這種補充RAS保護軸的方法是否對COVID-19有效,還有待觀察。

ACE抑製劑和ARB在COVID-19及其引起的ARDS中的潛在治療價值

發病時間如下:從症狀出現到首次入院的中位時間為7(4.0-8.0)天,到呼吸困難為8(5.0-13.0)天,到ARDS為9(8.0-14.0)天,到機械通氣10.5(7.0-14.0)天,到重症監護室10.5(8.0-17.0)天。武漢首批確診的41例患者均為肺炎,嚴重者可發展為ARDS。3.在劉的研究中2148.6%的COVID-19患者進展為ARDS。盡管目前沒有有效的藥物來治療COVID-19和由此導致的ARDS,但rhACE2目前被認為是一種阻斷2019-nCoV與ACE2相互作用的治療方法,以減少病毒進入。然而,與此同時,使用RAS阻斷劑,如抑製肺內RAS級聯損傷(ACE- ang II)臂的ACE抑製劑(ACEI和ARB)也可能是有前途的。的確,相關研究已經證實了ACEI或ARB對肺損傷的保護作用。劉27通過對油酸誘導的ARDS大鼠模型應用卡托普利,發現卡托普利可降低肺動脈高壓,延緩ARDS進展,保護肺血管內皮細胞。Neyrinck28也證實了ACEI對內毒素所致大鼠肺損傷的治療作用。莫滕森29結果表明:住院持續應用ACEI可降低普通病毒性肺炎患者的死亡率和插管率。Wosten22ARB對ARDS也有一定的治療作用。上述研究提示,在沒有針對新型冠狀病毒感染的特異性治療藥物的情況下,ACEI或ARB可考慮減輕感染患者的肺部病理損傷,但其特異性療效需要在未來臨床試驗中進一步驗證。另外,目前有另一種觀點認為RAS抑製劑會反射性地增加ACE2的表達,理論上具有加速病毒複製或進入細胞的作用,ACEI/ARB應該停用。然而,目前尚無研究證實ACE2表達增加會增加病毒感染的機會,因此沒有確鑿證據證實COVID-19合並心血管疾病的患者應停用RAS抑製劑。30.克魯茲指出,對現有證據的嚴格審查不支持RAS抑製劑對COVID-19的有害影響。因此,目前沒有理由在麵臨COVID-19大流行的穩定患者中停用RAS抑製劑。31美國心髒病學會也發表聲明稱,患有高血壓、心力衰竭和缺血性心髒病的COVID-19不應停止ACEI/ARB治療。32不全提供的證據表明,ACEI/ARB並不改變對COVID-19的易感性,而且在輕至中度疾病患者或重症患者中,ACEI和ARB均未顯示出與COVID-19的獨立關聯。33發現與COVID-19住院死亡風險增加相關的一些獨立因素是年齡(65歲)、冠狀動脈疾病、心力衰竭、心律失常、慢性阻塞性肺病和當前吸煙。未發現與COVID-19中使用ACEI或ARB相關的院內死亡風險增加。34因此,ACEI/ARB與COVID-19易感性之間不存在獨立關係,RAS抑製劑與COVID-19臨床進展之間也不存在獨立關係。因此,ACEI/ARB對COVID-19似乎是合理的,而不是有害的(圖1).

圖1

肺內腎素-血管緊張素係統(RAS)的示意圖,顯示ACE2作為RAS反調節軸的關鍵元素的作用。ACE2通過激活Mas和AT2R信號,對抗ace -血管緊張素Ⅱ(Ang II)-血管緊張素1型受體(AT1R)軸對肺損傷的有害作用。血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)或ACE抑製劑(ACEI)的藥理治療將調節RAS係統的幾個組成部分。ARB治療可通過阻斷AT1R受體來預防肺損傷。rhACE2,重組人ACE2。

總結

目前,首個COVID-19死亡患者的病理解剖結果為新型冠狀病毒感染患者肺損傷提供了初步證據,但具體機製仍需進一步研究。由於新型冠狀病毒與sars冠狀病毒具有高度同源性,推測兩種病毒致肺損傷的發病機製相似。深入了解其發病機製,有利於及時有效幹預疫情防控。從SARS-CoV與ACE2結合後ACE2下調導致RAS過度激活並加劇肺炎進展來看,我們推測能夠提高ACE2水平的race2可能成為未來最有前途的治療方法之一,並改善COVID - 19患者的預後。然而,與此同時,使用RAS抑製劑如ACEI和ARB抑製肺內RAS級聯的破壞性(ACE-Ang II)臂也可能是有前途的。目前還沒有相關研究強有力地證實2019-nCoV感染會導致ACE2下調,因此還需要更多的臨床研究來確認2019-nCoV-ACE2- ards之間的具體機製。

主要參考文獻

  • 陳琳,楊曉紅。腎素-血管緊張素係統的局部穩態與急性肺損傷。課題雜誌Sci2013; 44:133-7。

  • Wösten-van Asperen RM, Lutter R, Specht PA,.急性呼吸窘迫綜合征導致ACE/ACE2活性比降低,可通過血管緊張素-(1-7)或血管緊張素II受體拮抗劑預防。中草藥2011; 225:618-27。

  • 庫巴K, Imai Y,饒S,.血管緊張素轉換酶2 (ACE2)在SARS冠狀病毒誘導的肺損傷中的重要作用Nat地中海2005; 11:875-9。

  • 美國心髒病學會。HFSA/ACC/AHA聲明談到了對在COVID-19中使用RAAS拮抗劑的關注。(EB / OL)。ACC的新聞故事。可用:https://viajwat.ch/2REZU2H

  • Mancia G, Rea F, Ludergnani M,.腎素-血管緊張素-醛固酮係統阻滯劑與Covid-19風險。N英語J醫學2020.

自我評估問題

  • 新型冠狀病毒與sars冠狀病毒有何異同?

    1. 兩者都使用ACE2進行單元格進入。

    2. 新型冠狀病毒s蛋白與SARS-CoV s蛋白氨基酸序列相似度為87%。

    3. 新型冠狀病毒s蛋白結合ACE2的親和力約為SARS-CoV s蛋白的10-20倍。

    4. SARS-CoV rbd特異性單克隆抗體與2019-nCoV s蛋白無明顯結合。

  • ACE2受體位於體內的什麼部位?

    1. 肺。

    2. 的心。

    3. 腎髒。

    4. 食管,回腸。

  • 關於RAS係統,哪個是正確的?

    1. RAS係統主要由兩個軸組成,分別是ACE-AngⅡ-ATIR軸和ACE2-Ang(1-7) -Mas軸。

    2. ACE2和ACE在結構和生物學上具有同源性。

    3. ACE-AngⅡ-AT1R軸通過血管舒張、抗氧化應激和細胞增殖等作用降低血壓。

    4. ACE、Ang II和AT1R高表達加重了肺損傷症狀,ACE2和AT2R高表達改善了肺損傷症狀。

  • 關於ACEI和ARB在COVID-19中的應用,哪個是正確的?

    1. ACEI/ARB的應用增加了對COVID-19的易感性。

    2. ACEI/ARB的使用顯示在輕至中度疾病患者或重症患者中與COVID-19獨立相關。

    3. 未發現與COVID-19中使用ACEI或ARB相關的院內死亡風險增加。

    4. 目前還沒有研究證實ACE2的表達增加會增加病毒感染的幾率。

  • 關於重組人ACE2 (rhACE2)在ARDS中的應用,哪個是正確的?

    1. race2蛋白治療可降低血漿Ang II水平,減輕動物急性肺損傷。

    2. race2可能成為未來最有前途的治療方法之一,並改善COVID-1患者的預後

    3. GSK2586881改善了ARDS患者的生理和臨床指標。

    4. 這種補充RAS保護軸的方法是否對COVID-19和由此產生的ARDS有效還有待觀察。

答案

  • (一),(C), (D)

  • (a) (b) (c) (d)

  • (一),(D)

  • (C), (D)

  • (A)、(B) (D)

致謝

作者對工作的所有方麵負責,以確保與工作的任何部分的準確性或完整性有關的問題得到適當的調查和解決。

參考文獻

腳注

  • 貢獻者SL計劃研究;SN搜索文獻;XZ撰寫並提交了這項研究。

  • 資金作者們還沒有從任何公共、商業或非營利部門的資助機構為這項研究宣布具體的資助。

  • 相互競爭的利益沒有宣布。

  • 病人同意發表不是必需的。

  • 來源和同行評審不是委托;內部同行評議。

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