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摘要
抗血栓治療的指南很複雜，尤其是當患者有多個需要抗血栓治療的適應症時。一般來說，患者不應終身接受雙重或三重抗血栓治療。在這篇綜述中，我們概述了單、雙和三種抗血栓治療的最常見適應症；首選的抗血栓治療和推薦的治療時間。包括抗血小板治療和使用維生素K拮抗劑或直接口服抗凝劑的治療性抗凝治療。使用歐洲指南，如果沒有歐洲指南，則使用荷蘭指南。
- 抗凝
- 協議和指南
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介紹
抗血栓藥物有多種適應症，幾乎所有的醫學專業都有處方。它們旨在降低血栓形成的風險，但通常以增加出血風險為代價。相當多的患者使用兩種或兩種以上的抗血栓藥物1–3; 然而，與單一療法相比，聯合使用兩種或三種抗血栓藥物會使出血風險增加兩到四倍。4–6指南中的治療計劃很複雜，尤其是當患者有多個需要多種抗血栓藥物的適應症時。7–18指南建議在有限的時間內使用聯合抗血栓藥物。然而，由於指南的複雜性，這種組合可能會在無意中使用太久。7–18沃爾·範·赫爾瓦登的一項研究等研究表明，在社區藥房中使用雙重抗血栓治療的患者中，有14%–23%的患者不再具有處方治療的適應症。19“與藥物有關的住院”研究表明，抗血栓藥物通常與可預防的住院有關。20
醫療保健提供者熟悉抗血栓治療指南是很重要的。本文旨在概述單、雙、三種抗血栓治療的適應證；首選的抗血栓治療和建議的治療持續時間。本文介紹了抗血栓藥物的非急性治療指南。根據本概述中的信息，醫療保健提供者可以評估針對患者的處方抗血栓治療是否足夠，或者是否應該調整藥物。
血栓形成的背景
血栓的形成是一個由多種因素引起的複雜生理過程。在血栓形成的病理生理學中，有三個因素共同被稱為Virchow三聯征：血管壁內皮內襯受損、高凝狀態和血流停滯。21
靜脈血栓形成
靜脈血栓在靜脈中形成，尤其是在血液流動減少的區域，例如靜脈瓣膜周圍。這些瓣膜促進血液流經靜脈係統，但也是靜脈淤滯的潛在部位。靜脈血栓由纖維蛋白組成，可導致靜脈血栓栓塞，即深靜脈血栓或肺栓塞。21低分子肝素（LMWH）、維生素K拮抗劑（VKAs）或直接口服抗凝劑（DOAC）用於預防和治療靜脈血栓形成。VKAs和DOAC是口服抗凝劑（OAC）的一部分。低分子肝素抑製凝血因子II和X，主要用於暫時性，例如，橋接VKA療法或作為VKA或DOAC的臨時替代品。VKAs抑製肝髒中維生素K依賴性凝血因子II、VII、IX和X的羧化，並間接抑製凝血過程。DOACs阿呱沙班、依多沙班和利伐沙班抑製激活的凝血因子X。因子Xa的抑製中斷了凝血級聯的內在和外在途徑。DOAC達比加群抑製活化因子II（凝血酶），阻止纖維蛋白原轉化為纖維蛋白，並防止血栓形成。22
動脈血栓形成
動脈壁的斑塊形成是動脈血栓形成的起始因素。動脈血栓主要由血栓細胞組成。因此，抗血小板治療有助於預防動脈血栓形成。乙酰水楊酸（ASA）抑製血栓素A的合成2.通過乙酰化環氧化酶1，從而抑製血小板聚集。氨基水楊酸鈣是ASA的鈣鹽，本文未單獨提及。P2Y12抑製劑如氯吡格雷、替卡格雷和普拉格雷可抑製血小板表麵的P2Y12-ADP受體，從而抑製血小板聚集。22動脈血栓形成可能導致急性冠狀動脈綜合征（ACS）、外周動脈疾病（PAD）、短暫性缺血發作（TIA）或腦血管意外（CVA）。
抗血栓治療的類型和組合
根據所用藥物的數量和種類，抗血栓治療可分為幾類。單一抗血小板治療（SAPT）是用一種血小板抑製劑治療，而雙重抗血小板治療（DAPT）是用兩種血小板抑製劑治療。雙重療法包括一種血小板抑製劑和一種OAC，三聯療法包括DAPT和一種OAC。出血風險隨著抗血栓藥物的數量增加而增加。4–6丹麥的一項研究發現，SAPT每100個患者年的大出血發生率為2.6，OAC為2.3，DAPT為3.8，雙重治療為4.7，三聯治療為10.2。6.
危險分層
抗血栓治療方案應根據患者的缺血和出血風險情況定製。根據適應症，開發了幾種工具來評估出血和缺血風險。茶2.DS2.-可以計算VASc評分來估計房顫患者的卒中風險。沒有臨床中風風險因素的患者不需要OAC，而有中風風險因素的患者，即2.DS2.-VASc評分≥1. 或更多的男性和女性≥2. 對於女性來說，可能會從OAC中受益。23
HAS-BLED評分是一個評分係統，用於評估使用VKA治療心房顫動患者的大出血風險。14HAS-BLED評分可用於確定可治療因素，如高血壓。14
患者在接受經皮冠狀動脈介入治療（PCI）時的出血風險可以使用學術研究協會的高出血風險工具或使用PRECISE-DAPT評分進行評估。18對於出血風險高的患者，可以考慮縮短DAPT的持續時間，而對於出血風險較低的患者，可以考慮標準的DAPT持續時間。18經過12個月的平靜治療，DAPT評分可以計算，並可能有助於考慮是否治療DAPT應延長12個月後。PRECISE-DAPT評分和DAPT評分是不同的風險評分，由不同的風險因素計算。例如，DAPT評分包括出現時的心肌梗死、吸煙狀況和糖尿病。而PRECISE-DAPT評分不包括這些因素，但包括例如腎功能和先前出血。18
Klok和Huisman描述了靜脈血栓栓塞（VTE）患者大出血的不同風險分層方案。24ACCP風險表、VTE-BLEED、RIETE和HAS-BLEED可用於VTE患者。Klok和Huisman建議篩選可改變和可治療的大出血風險因素，例如高血壓和藥物依從性。他們還建議確定出血風險較低的患者，應考慮使用OAC進行長期治療。24
種族差異
在開始抗血栓治療時，應考慮種族差異。東亞悖論的概念表明，東亞患者血栓形成的風險較低，出血的風險較高。25 26因此，與歐洲指南（INR 2.0–3.0）相比，東亞人治療非瓣膜性心房顫動（INR 1.6–2.6）的國際標準化比率（INR）目標有所不同。27當比較INR範圍相似的患者時，東亞人群的顱內出血發生率高於高加索人群。28考慮到出血風險增加，日本指南中血小板抑製劑普拉格雷的建議劑量為3.75 每日一次，每次10毫克 在西方指南中，每天服用一次mg。29與西方指南相比，日本指南中建議的ACS DAPT持續時間更短。29麥等研究表明，在接受抗血小板治療的冠心病（CAD）、PAD或CVA患者中，非裔美國人的心血管和全因死亡率明顯高於亞洲患者。30因此，抗血栓治療不是一刀切的策略，而是應根據風險因素和種族相關差異量身定製。
指導方針
表1-5概述單次、雙次和三次抗血栓治療的最常見適應症；首選的抗血栓治療；以及建議的治療持續時間。我們使用歐洲指南，如果沒有歐洲指南，則使用荷蘭指南。圖1提供抗血栓治療組合的概述。例如，如果患者有高出血風險或高缺血風險，或者患者在使用推薦的抗血栓治療時出現反複血栓事件，醫生可能會故意偏離指南。
抗血栓治療組合（1）DAPT持續時間3-36個月，一般為12個月，持續時間取決於適應症和治療選擇（醫療管理、PCI或CABG、缺血和出血風險、精確的DAPT評分或DAPT評分）。（2）DAPT持續時間1-30個月，一般為6個月，持續時間取決於缺血和出血風險（精確的DAPT評分）。（3） 無高出血風險的TAVI患者的DAPT持續時間為3-6個月。（4） DAPT的持續時間至少為1個月，在研究環境中，直到PAD患者血運重建後12個月。（5） 雙重治療的持續時間一般為12個月。對於冠狀動脈事件風險極高的患者，以及有機械假體和動脈粥樣硬化疾病的患者，可以延長治療時間。出血風險高的患者可考慮縮短病程。（6） 三聯療法的持續時間一般為1個月，高缺血風險患者或機械瓣膜患者可考慮延長至6個月。對於房顫和NSTEMI患者，三聯療法的持續時間為一周。急性冠脈綜合征；ASA，乙酰水楊酸；冠狀動脈旁路移植術；冠心病；腦血管意外；雙重抗血小板治療；NSTEMI，非ST段抬高心肌梗死；口服抗凝劑；外周動脈疾病；經皮冠狀動脈介入治療；SAPT，單一抗血小板療法；經導管主動脈瓣植入術。
在開抗血栓治療處方時，應考慮幾個重要問題。
在非瓣膜性心房顫動患者中，CHA患者需要OAC治療2.DS2.-腦卒中評分≥1名男性或女性≥女性2例。機械瓣膜患者不應接受DOAC，但應始終接受VKA，因為與華法林治療的患者相比，機械瓣膜DOAC患者的血栓栓塞和出血風險增加。10 31VTE後，治療持續時間取決於VTE是激發的還是無緣無故的，以及其他風險因素。在非ST段抬高心肌梗死（NSTEMI）或ST段抬高心肌梗死（STEMI）患者中，DAPT的最佳持續時間（和組合）尚不清楚。持續時間取決於患者的缺血和出血風險，以及患者是否使用OAC。CVA後應開短期DAPT。短期DAPT後CVA首選的血小板抑製劑是氯吡格雷。在CVA前使用ASA的患者應接受21天的DAPT治療，之後應僅繼續使用氯吡格雷。
最重要的是，抗血栓治療不是一刀切的策略，而是應根據風險因素和種族相關差異量身定製。
未來方向
抗血栓治療是一個移動的目標。目前正在進行大量研究，以找到適合各種適應症的最佳抗血栓治療方案。我們將重點介紹最近公布的三項試驗的結果，這些試驗的結果尚未在指南中采用，但預計將在適當時候采用。
COMPASS試驗是一項雙盲隨機臨床試驗，共27例 000名患有穩定型動脈粥樣硬化性血管疾病（CAD和/或PAD）的患者。32患者被隨機分為兩組，一天兩次服用利伐沙班 mg聯合ASA 100 mg，利伐沙班，每天兩次5 mg或ASA 100 mg。主要結果是心血管死亡、中風或心肌梗死。與ASA組（5.4%）相比，利伐沙班加ASA組（4.1%）患者的主要轉歸發生率顯著降低。利伐沙班單藥治療組（4.9%）和ASA單藥治療組（5.4%）之間沒有統計學顯著差異。利伐沙班加ASA組的大出血發生率（3.1%）明顯高於ASA單一治療組（1.9%）。利伐沙班每天兩次2.5 mg聯合ASA目前已注冊用於預防冠心病患者和有症狀的PAD患者的動脈粥樣硬化血栓並發症。
TWILIGHT試驗是一項雙盲隨機臨床試驗，對7119名PCI術後出血或缺血事件高危患者進行研究。33這些患者接受DAPT（替卡格雷加ASA）治療3個月，然後隨機接受替卡格雷或替卡格雷加ASA治療。單獨使用替卡格雷組的出血事件發生率（4.0%）明顯低於替卡格雷加ASA組（7.1%）。缺血終點無差異（兩組均為3.9%）。
流行遺傳學試驗是一項針對PCI患者的隨機臨床試驗，其中患者被隨機分為基因型指導策略，以選擇P2Y12抑製劑或替卡格雷或普拉格雷的標準治療。34CYP2C19*2和CYP2C19*3基因變異的患者接受替卡格雷或普拉格雷治療，因為在這些患者中氯吡格雷的療效可能較低。沒有CYP2C19基因變異的患者服用氯吡格雷。包括2400多名患者。在基於基因型的組中，血栓事件的發生率與標準治療組（5.9%）相當（5.1%），而在基於基因型的組中，出血事件的發生率顯著低於標準治療組（12.5%）。
日常練習的建議
什麼時候需要雙重治療？
如果患者應接受OAC治療，並且在過去一年中發生過急性冠狀動脈事件或PCI，則需要進行雙重治療。其他適應症包括最近的主動脈生物瓣或不到3個月的瓣膜保留手術，或不到3-6個月前的經導管主動脈瓣植入術（TAVI）；或有OAC指征，最近進行了頸動脈支架植入術或血管內血運重建術(表4).
什麼時候需要三聯療法？
如果患者應接受治療性抗凝治療，並且在過去一周內對NSTEMI患者進行PCI，對STEMI患者進行為期一個月的PCI，則需要三聯療法。如果患者有高出血風險，醫生可以選擇給予雙重治療，而不是三聯療法。在雙、三聯治療期間，醫生可以考慮將利伐沙班的劑量減少到15。 每日mg，達比加群劑量為110 每日兩次mg，或在VKA的情況下，將INR設定在推薦目標範圍的較低部分9 18(表5).
啟動OAC時停止SAPT
對於從OAC開始並已接受SAPT治療的患者，我們的經驗是抗血小板治療通常不進行評估。如果對使用SAPT的患者開始OAC，經驗法則是抗血小板藥物可以停止，除非患者在過去一年中接受過ACS或PCI、最近的CVA/TIA、TAVI、瓣膜手術、頸動脈支架植入或血管內血運重建。
雙重或三聯療法中的抗血小板藥物
隻有氯吡格雷和ASA應與OAC聯合使用。不推薦使用氯吡格雷以外的P2Y12抑製劑，因為其出血風險較高。
血栓預防聯合抗血栓藥物？
使用SAPT或DAPT且有血栓預防指征的患者應與其他患者一樣接受血栓預防。使用OAC的患者不應接受血栓預防。使用VKA時尚未達到治療INR的患者除外。
結論
由於聯合抗血栓治療指南的複雜性，可能會出現無意中延長抗血栓治療的持續時間。本文概述了單、雙、三種抗血栓治療的適應證；首選的抗血栓治療；建議的治療持續時間和未來方向。有了這個概述，醫療保健提供者可以評估患者的抗血栓治療。如果與指南有偏差，應聯係原處方醫生，並對治療進行評估。我們的經驗是，抗血小板治療通常可以停止，防止患者暴露於不必要的高出血風險。
主要信息
指南中聯合抗血栓治療的治療計劃很複雜，尤其是當患者有多個適應症需要多種抗血栓藥物時。存在無意中延長抗血栓治療持續時間的風險。
單、雙、三種抗血栓治療的最常見適應症概述；首選的抗血栓治療；本文提供了治療的推薦持續時間。
有了這些信息，醫療保健提供者可以評估為患者提供的抗血栓治療是否足夠，或者是否應該調整藥物方案。
抗血栓治療是一個移動的目標。目前正在進行大量研究，以找到適合各種適應症的最佳抗血栓治療方案。
當前研究問題
以指南為基礎的聯合抗血栓治療在日常實踐中的應用程度如何？
當需要使用多種抗血栓藥物時，最佳的抗血栓方案是什麼？
在使用一種以上抗血栓藥物的患者中，如何改進基於指南的抗血栓治療處方？
自我評估問題
2020年8月，一名患者被診斷為肺栓塞。2015年，這名患者發生腦血管意外。對這個病人來說，什麼是適當的抗血栓治療？
氯吡格雷加乙酰水楊酸。
氯吡格雷加治療性抗凝治療。
治療性抗凝治療。
潘生丁+治療性抗凝治療。
一名患者於2020年8月入院，被診斷為心房顫動。2020年5月，他在非ST段抬高型心肌梗死後接受了經皮冠狀動脈介入治療。對這個病人來說，什麼是適當的抗血栓治療？
治療性抗凝治療和一種抗血小板藥物。
治療性抗凝治療和兩種抗血小板藥物。
治療性抗凝治療。
兩種抗血小板藥物（DAPT）。
患者術後接受預防性劑量的低分子肝素。醫生重新啟動DOAC。什麼時候可以停止血栓預防？
立即
1點以後 白天
2點以後 天。
當達到足夠的INR時。
與僅使用維生素K拮抗劑的患者相比，聯合使用維生素K拮抗劑和抗血小板藥物的患者出血風險要高多少？
同樣的出血風險。
兩倍高。
三倍高。
四倍高。
一名心房顫動患者患有ST段抬高型心肌梗死並接受了經皮冠狀動脈介入治療。心髒病專家想開始三聯療法。什麼是適當的治療？
治療性抗凝治療加乙酰水楊酸和氯吡格雷。
治療性抗凝治療加上乙酰水楊酸和替卡格雷。
治療性抗凝治療加乙酰水楊酸和普拉格雷。
治療性抗凝治療加乙酰水楊酸和潘生丁。
關鍵參考資料
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範雷恩，海德·約根森U，利弗林WM。一項全國性丹麥隊列研究的結果顯示，單次、雙次或三次抗血栓治療的房顫患者的主要出血率，循環2019; 139:775-786.
沃勒-範·赫爾瓦登MF、魯肯斯M、波普加姆。遵守雙聯和三聯抗血栓藥物處方指南。歐洲心髒病雜誌2014;21(2):231-43.
Leendertse AJ，Egberts AC，Stoker LJ。荷蘭可預防藥物相關住院的頻率和風險因素。內科醫學檔案2008年9月22日；168(17):1890-6
Eikelboom JW、Connolly SJ、Bosch J、，等.利伐沙班聯合或不聯合阿司匹林治療穩定型心血管疾病。英國醫學雜誌2017; 337: 1319-30
答案
C
A.
A.
B
A.
道德聲明
病人同意發表
致謝
作者要感謝Erik G.J.Vermeulen博士對本文的貢獻
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