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2019冠狀病毒疾病的短期、大劑量維生素D補充:隨機、安慰劑對照、研究(陰影研究)
自由的
  1. 阿舒拉斯托吉1.,
  2. 阿尼爾·班薩裏1.,
  3. 尼蘭揚·哈雷2.,
  4. 維卡斯·蘇裏2.,
  5. 納拉亞納·亞達納普迪3.,
  6. 納雷什·薩赫德瓦1.,
  7. G D普裏3.,
  8. 潘卡傑·馬爾霍特拉2.
  1. 1.內分泌學,醫學教育研究所,昌迪加爾印度
  2. 2.內科,醫學教育研究所,昌迪加爾印度
  3. 3.麻醉,醫學教育研究所,昌迪加爾印度
  1. 通信給Pankaj Malhotra,印度昌迪加爾PGIMER尼赫魯醫院內科,160012;malhotrapankaj{at}hotmail。通用域名格式

摘要

出身背景維生素D具有免疫調節作用,但補充治療性維生素D對SARS-CoV-2感染的影響尚不清楚。

目標大劑量口服膽鈣化醇對SARS-CoV-2病毒清除率的影響。

設計隨機、安慰劑對照。

參與者無症狀或輕度症狀的SARS-CoV-2 RNA陽性維生素D缺乏(25(OH)D<20 ng/ml)個體。

幹涉參與者被隨機分組,每天服用6000IU膽鈣化醇(口服納米液滴),為期7天,治療目標為25(OH)D>50ng/ml(幹預組)或安慰劑(對照組)。排除需要有創通氣或有明顯合並症的患者。在第7天評估25(OH)D水平,對於幹預組中25(OH)D<50 ng/ml的患者,繼續補充膽鈣化醇。定期檢測SARS-CoV-2 RNA和炎症標誌物纖維蛋白原、D-二聚體、降鈣素原和(CRP)、鐵蛋白。

結果測量第21天之前SARS-CoV-2 RNA陰性的患者比例和炎症標誌物的變化。

後果將40名SARS-CoV-2 RNA陽性個體隨機分為幹預組(n=16)和對照組(n=24)。幹預組和對照組的基線血清25(OH)D分別為8.6(7.1至13.1)和9.54(8.1至12.5)ng/ml(p=0.730)。16名患者中有10名在第7天達到25(OH)D>50 ng/ml,另外兩名在第14天達到[14天幹預組和對照組的25(OH)D水平分別為51.7(48.9至59.5)ng/ml和15.2(12.7至19.5)ng/ml(p<0.001])。幹預組的10名參與者(62.5%)和對照組的5名參與者(20.8%)呈SARS-CoV-2 RNA陰性(p<0.018)。與其他炎症生物標誌物不同,補充膽鈣化醇後纖維蛋白原水平顯著降低(組間差異0.70 ng/ml;P=0.007)。

結論患有SARS-CoV-2感染的維生素D缺乏者中,有更大比例的人在補充高劑量膽鈣化醇後,SARS-CoV-2 RNA呈陰性,纖維蛋白原顯著降低。

試驗登記號碼NCT04459247。

  • 傳染病
  • 病毒學
  • 糖尿病與內分泌學

這篇文章是2019冠狀病毒疾病流行期間,或根據BMJ的其他決定,根據BMJ的網站條款和條件,免費供個人使用。在保留所有版權聲明和商標的前提下,您可以出於任何合法的非商業目的(包括文本和數據挖掘)使用、下載和打印本文。

https://bmj.com/coronavirus/usage

來自Altmetric的統計數據。通用域名格式

介紹

由嚴重急性呼吸綜合征相關冠狀病毒-2(SARS-CoV-2)引起的冠狀病毒-2019(COVID-19)已經影響了全球數百萬人的生活,給醫學界帶來了嚴重的壓力。有症狀前和無症狀SARS-CoV-2陽性個體的數量遠遠超過有症狀者或重症患者。1 2SARS-CoV-2的傳播潛力可能比早期SARS-CoV和MERS-CoV的病毒暴發更大,因為即使從無症狀的SARS-CoV-2 RNA陽性個體也具有很高的傳播能力。3.社交距離、個人手衛生和有限的戶外接觸活動等常規措施已顯示出有利於限製冠狀病毒感染。但是,識別SARS-CoV-2感染的無症狀攜帶者對於控製病毒感染至關重要。2.C2019冠狀病毒疾病的抗病毒治療、抗炎藥和恢複期的血漿治療已被應用。4.

2019冠狀病毒疾病已經增加了COVID-19的風險和死亡率。5–7盡管維生素D對其他病毒感染具有免疫調節作用和保護作用,但幹預研究並未探討維生素D在SARS-CoV-2感染中的作用。8.一項鈣二醇幹預研究發現,因新冠肺炎住院患者對重症監護的需求減少。9然而,在研究的基線檢查和隨訪期間,維生素D水平均不可用。人們注意到,那些接受維生素D補充的人呼吸道感染較少。8.然而,維生素D的免疫調節作用可能在25(OH)D水平下觀察到,這被認為高於其骨骼效應所需的水平。10–12

治療性維生素D補充在維生素D缺乏和SARS-CoV-2感染的無症狀個體中的作用尚不清楚。PCR證實鼻咽拭子感染SARS-COV-2與幹預試驗的相關臨床結果有關10尤其是對於無症狀的個人,早期SARS-CoV-2陰性將在限製疾病傳播方麵具有重大的公共衛生益處。因此,我們假設,在SARS-CoV-2感染和維生素D缺乏的患者中,大劑量補充膽鈣化醇可能導致更大比例的SARS-CoV-2陰性患者的炎症血清學標誌物減少。

方法

被邀請到印度北部三級醫院接受治療的SARS-CoV-2感染的連續個體,其症狀輕微或無症狀,或無合並症(高血壓、糖尿病、慢性阻塞性呼吸道疾病、慢性肝病、慢性腎病)。所有參與研究的患者均獲得了書麵同意,研究方案得到了研究所倫理委員會的批準。

將維生素D缺乏症定義為25(OH)D水平<20 ng/ml的患者隨機分為“幹預組”,每天接受60000 IU膽鈣化醇(5 ml納米滴狀口服溶液)7天,目標是達到25(OH)D水平>50 ng/ml,或安慰劑(5 ml蒸餾水)7天(對照組)。不能口服補充劑的患者(如需要有創通氣的患者)或有嚴重並發症(如未控製的高血糖或高血壓)的患者被排除在外。隨後,在第7天評估25(OH)D水平,並向25(OH)D>50 ng/ml的受試者每周補充60000 IU,或者在幹預組25(OH)D<50 ng/ml的受試者中繼續每天補充60000 IU維生素D 7天,直到第14天。對照組未補充膽鈣化醇。

25(OH)D、血清鈣、磷、纖維蛋白原、D-二聚體、鐵蛋白、降鈣素原、腎功能和肝功能檢測定期進行,直到第21天或病毒陰性,以較早發生者為準。在第5天、第7天、第10天、第14天、第18天和第21天獲取口咽拭子進行SARS-CoV-2 RNA檢測,並通過實時PCR(RT-PCR)、CFX-96 IVD和Bio-Rad進行檢測。使用同一製造商提供的試劑盒(Elecsys Total Vitamin D,版本2.0),通過電化學發光免疫分析(ECLIA)(羅氏Cobas E 801分析儀;羅氏診斷)分析25(OH)D。血清鈣(N,8.5–10.2 mg/dl)和C反應蛋白(N,0–5 mg/l)通過ECLIA方法處理,使用羅氏Cobas 8000,羅氏診斷。分別使用美國Diagnostica Stago公司的StagoCompact/StagoSTA R模型分析D二聚體(N,0–240納克/毫升)和纖維蛋白原(N,2–4克/升)。

所有參與者均按照研究所方案接受SARS-CoV-2感染和預先存在的共病的標準護理。主要結果指標是兩組在第3周前SARS-CoV-2呈陰性(每隔24小時確認兩次)的參與者比例。其他結果指標是治療後炎症標誌物水平的變化。

樣本量估計

血清炎症標誌物水平隨著SARS-CoV-2感染持續時間的延長而降低。13在樣本量計算中,預計幹預後炎症標誌物水平會進一步下降20%。每組16名參與者的樣本量為80%(β誤差0.2),顯著性水平為95%(α誤差0.05)。

統計分析

進行了改進的意向治療分析。數據的正態性通過Kolmogorov–Smirnov檢驗進行評估,平均值±SD用於描述遵循正態高斯模式的數據,以及傾斜數據的中位數和四分位間距。學生T檢驗用於比較兩組參數變量和非參數變量的Mann–Whitney U檢驗的平均值。兩組SARS-CoV-2 RNA陰性的參與者比例與Fischer精確(2×2尾)試驗進行了比較。使用SPSS 22版進行數據分析,p值<0.05被認為是顯著的。

後果

對89名SARS-CoV-2 RNA陽性個體進行了評估。排除了6名需要有創通氣的患者、4名既往合並症患者和4名25(OH)D>20 ng/ml的患者。35人拒絕同意;因此,40名參與者隨後被隨機分組(幹預組16人,對照組24人),如CONSORT圖所示(圖1)研究納入的兩組患者的平均25(OH)D水平和其他參數如所示表1.幹預組的10名參與者在幹預的第7天可以達到25(OH)D水平>50 ng/ml,在幹預的第14天可以再增加兩名參與者。幹預組和對照組第14天的25(OH)D水平分別為51.7(48.9至59.5)ng/ml和15.2(12.7至19.5)ng/ml,p<0.001,中位數分別增加42.4(39至48.8)ng/ml和5.1(0至12.3)ng/ml(p<0.01)(在線補充表1S)幹預組16名參與者中有10名(62.5%)SARS-CoV-2呈陰性,而對照組24名參與者中有5名(20.8%)呈陰性(p=0.018)。幹預組和對照組SARS-CoV-2陰性的平均持續時間分別為17.6±6.1和17.6±6.4天(p=0.283)。

表1

兩組患者在基線檢查時的人口統計學和生化參數

圖1

描述研究過程中參與者包括、排除和流動的CONSORT圖。

如圖所示,與對照組相比,幹預組的纖維蛋白原顯著降低(p<0.01)表2然而,在隨訪期間,D-二聚體、CRP、鐵蛋白和降鈣素原的變化沒有觀察到組間差異(在線補充表2S-6S).在研究期間,兩組的鈣和磷水平沒有顯著差異(在線補充表7S).

表2

隨訪期間兩組患者血清炎症標誌物水平的變化

不良事件:兩組均未觀察到高鈣血症發作。

討論

在這項針對無症狀和輕度症狀SARS-CoV-2陽性個體的首次膽鈣化醇幹預研究中,我們發現,與維生素D缺乏個體相比,在25(OH)D>50 ng/ml的情況下,高劑量補充維生素D的患者中,SARS-CoV-2 RNA陰性的比例更高。CDC和包括ICMR在內的其他監管機構提出的最新建議並不要求在無症狀患者出院前重複進行SARS-CoV-2 RNA檢測,以記錄SARS-CoV-2陰性,因此實現更大比例的SARS-CoV-2陰性可能是有益的。

維生素D的免疫調節作用以前曾在細菌和病毒感染中進行過研究,但在SARS-CoV-2感染中沒有。維生素D影響免疫係統(先天免疫、適應性免疫)和下遊炎症級聯反應中各種基因的表達,從而影響細菌和病毒感染的易感性和嚴重性。14 15維生素D可在中性粒細胞、NK細胞和單核細胞中誘導抗微生物肽cathelicidin(LL-37),導致單純皰疹病毒滴度降低。11在最近的幹預試驗薈萃分析中,觀察到補充維生素D可降低急性呼吸道感染的發病率[發病率比0.96(0.92–0.997),p=0.04]。8.同樣,在SARS-CoV-2感染中,維生素D缺乏可能導致促炎症細胞因子環境,從而增加疾病的嚴重性。7 12SARS CoV-2已知與細胞表麵普遍表達的ACE-2(ACE-2)受體結合並隨後進入細胞。維生素D可能下調ACE-2的表達,阻止病毒進入細胞。16 17補充維生素D可能會降低SARS CoV-2感染的可能性或導致病毒早期清除,這一點似乎是合理的。人們注意到,維生素D水平>30ng/ml與SARS-CoV-2感染嚴重程度和死亡率的顯著降低有關。12因此,我們研究了高劑量補充維生素D對SARS CoV-2陽性個體病毒清除可能性的影響。

雖然印度是一個陽光充足的亞熱帶國家,但維生素D缺乏症很普遍。18然而,關於維生素D補充和疾病結局,仍然存在兩個問題。首先,25(OH)D的免疫調節作用的適當水平尚不清楚。其次,這些效應可能不會在維生素D的大劑量給藥中觀察到,而可能僅在長期維持較高水平的25(OH)D水平時更為明顯。因此,我們選擇了一個25(OH)D水平>50 ng/ml的任意截止值,以呈現免疫調節效果,而不是30 ng/ml,據稱其足以滿足骨代謝。此外,考慮到SARS CoV-2陰性的結果測量,必須盡早達到預期水平[25(OH)D水平>50 ng/ml]。據觀察,單次劑量540000 IU維生素D後3.維生素D缺乏者的平均血清25(OH)D濃度在第1天增加到>20 ng/mL,並在第1周達到38.2±16.5 ng/mL的峰值。19另外,在另一項研究中,單劑量60萬IU的維生素D3.在老年人早期將血清25(OH)D提高至>30 ng/mL,並維持至少4周,無任何不良事件。20然而,一項關於高劑量維生素D補充(劑量為10萬IU)的係統性研究表明,不能增加25(OH)D>30 ng/ml。21因此,我們在本研究中提供了每天60000 IU(第一周42萬IU)的膽鈣化醇補充量,高於現有建議,但被發現是安全的,因為在本研究中沒有觀察到高鈣血症發作,從而證實了短期高劑量維生素D補充的安全性。

COVID2019冠狀病毒疾病的炎症標誌物如D-二聚體、纖維蛋白原和促炎性細胞因子的升高。炎症標誌物的2019冠狀病毒疾病的評估可能有助於評估和監測COVID-19疾病的嚴重程度。值得注意的是,某些血清學標記物,如IL-6、CRP、鐵蛋白、ESR,在重症患者中的增加程度比那些病情較輕的患者更大。222019冠狀病毒疾病的死亡率與D-二聚體>1μg/L是一個獨立的預測因子。23我們發現,與維生素D缺乏患者相比,25(OH)D>50 ng/ml的患者的纖維蛋白原水平存在顯著差異,這表明維生素D可能具有免疫調節作用。然而,纖維蛋白原水平的變化雖然在統計學上具有顯著性,但變化不大,可能沒有臨床意義;此外,兩組之間的其他炎症標誌物水平沒有顯著差異。炎症細胞因子(IL-6、TNF-a、IL-1b)未被測量,本研究無法評估補充維生素D對細胞因子水平的任何影響。

其優點包括2019冠狀病毒疾病的首次研究,以證明治療高劑量、每日口服維生素D的作用達到25(OH)D>50 ng/ml水平,並對COVID-19的作用。在2019冠狀病毒疾病的研究中,我們發現隻有輕微症狀和無症狀個體才被納入研究,這限製了結果的可見性。研究中使用的安慰劑在口感和一致性方麵與膽鈣化醇納米製劑並不完全匹配。此外,與常規治療相比,本研究中使用的膽鈣化醇的劑量較高,這需要密切隨訪以尋找維生素D毒性,盡管我們沒有觀察到同樣的情況。在本研究中觀察到的補充維生素D的無症狀SARS-CoV-2感染人群中,炎症標誌物減少的臨床作用存在爭議。本研究中未檢測到炎性細胞因子(IL-6、TNF-a)。由於四名患者口服後不能達到25(OH)D>50 ng/ml,因此在未來的研究中可以考慮靜脈注射維生素D,不能排除高劑量維生素D補充和吸收不良。

總之,高劑量口服維生素D補充,以增加25(OH)D>50 ng/ml,有助於在患有SARS-CoV-2感染的無症狀維生素D缺乏個體中實現更大比例的SARS-CoV-2 RNA陰性,同時顯著降低炎症標記物。補充膽鈣化醇導致SARS-CoV-2 RNA陰性可能有助於降低高度傳染性SARS-CoV-2感染的傳播率。對於公共衛生工作者來說,在接受治療性膽鈣化醇補充的個體中,SARS CoV-2 RNA陰性的可能性更大,這將是令人鼓舞的。

當前研究問題

  • 什麼水平的25(OH)D3在病毒性疾病,尤其是SARS-CoV-2感染中具有免疫調節功能?

  • 2019冠狀病毒疾病治療中維生素D補充治療的作用

  • 維生素D對CO2019冠狀病毒疾病患者細胞因子風暴的影響

  • 重度2019冠狀病毒疾病是否可以降低ICU /住院時間和死亡率?

關於這個問題,我們已經知道了什麼

  • 維生素D具有免疫調節作用,可降低病毒感染的易感性和嚴重程度,但其在SARS-CoV-2感染中的作用尚不清楚。

我們發現了什麼

  • 每天補充60000 IU的膽鈣化醇有助於75%的參與者在第14天達到25(OH)D>50 ng/ml。

  • 治療性、高劑量的膽鈣化醇補充導致另外41.7%的受試者SARS-CoV-2 RNA陰性(p<0.001),並有助於病毒性SARS-CoV-2 RNA清除。

致謝

我們感謝Reshma小姐和Priya收集數據。

推薦人

腳注

  • 所有作者都可以訪問數據,並根據ICMJE標準參與撰寫手稿。

  • 貢獻者AR和AB構思了這項研究,設計了研究方案。AR分析了數據並寫出了手稿的初稿。NK、VS、NY、GDP和PM參與了參與者的臨床護理。VS、紐約、AB和PM編輯了手稿的最終草稿。

  • 基金作者沒有宣布公共、商業或非營利部門的任何資助機構為這項研究提供特定資助。

  • 相互競爭的利益沒有人宣布。

  • 病人同意發表不需要。

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